Trafic des constituants de la cellule rénale et pathologie

Par le Pr Daniel Bichet (Chaire de recherche, génétique des maladies rénales, Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal, Canada)

Les diabètes insipides héréditaires qu’ils soient centraux (déficience en vasopressine) ou néphrogéniques (résistance du tubule rénal à la vasopressine) sont des modèles pathologiques de protéines mal repliées : le trafic normal de ces constituants cellulaires est altéré.

Les protéines mutées (vasopressine, récepteur à la vasopressine ou aquaporine) sont instables dès leur formation dans la cellule et sont reconnues immédiatement par le système de contrôle de qualité intracellulaire et détruites. Ces protéines anormales n’atteignent donc jamais leur destination finale : pas de sécrétion de vasopressine dans le diabète insipide central, pas d’insertion de récepteurs à la vasopressine ou de canaux à l’eau dans le diabète insipide néphrogénique.

Les protéines mal repliées pourraient être corrigées par des molécules appelées "chaperons pharmacologiques" : en collaboration avec le Dr Michel Bouvier du département de biochimie de l’Université de Montréal, nous avons des preuves cellulaires et cliniques de l’amélioration des diabète insipides héréditaires liés à l’X avec des antagonistes des récepteurs de la vasopressine. Ce concept de protéines mal repliées et de chaperon pharmacologique s’applique à un très grand nombre de maladies génétiques.

Le Pr Daniel Bichet fera une présentation sur ce thème en tenant compte de vos questions.

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Questions de l'Association Française du Diabète Insipide (AFDI)

- A quel stade en est la recherche sur les molécules chaperonnes ?

- A quelle échéance pourra-t-on trouver des médicaments les utilisant ?

- S'il s'agit d'un traitement pour réduire la quantité d'eau absorbée (et donc urinée) en quoi est il une amélioration par rapport aux traitements existants à base d'ésidrex, indocid et modamid ? En effet, l'utilisation de molécules chaperonnes pourait-elle conduire à une "guérison" de la maladie ou simplement à en diminuer les effets.



- Les traitements à base de molécules chaperonnes devront-ils être permanent ?

- Sont-ils adaptés aux nouveaux nés comme à l'enfant puis à l'adulte ?

- A-t-on déjà une idée d'éventuels effets indésirables ?



- Où en est-on dans le dévelopement des "molécules chaperones"? Des expérimentations ont-elles déjà été effectuées? A quelles observations et conclusions ont-elles mené?

- A-t-on éventuellement rencontré des intolérance ou effets secondaires indésirables?



- L'idée de rendre l'aquaporine fonctionnelle chez mes garçons atteints de DIN me plaît, évidemment! Mais l'idée de permettre le contournement de "contôles qualité" dans leurs cellules est un peu inquiétante! Et je me demande jusqu'à quel point l'action de la molécule chaperone considérée est ciblée. Si les proteïnes membranaires sont des molécules de première importance dans le fonctionnement de notre organisme, concernant apparemment le tiers de notre génome, on peut penser que nombre de ces protéïnes membranaires sont encore peu connues. - Le chaperon pharmaceutique que vous étudiez, pourrait-il éventuellement rendre opérationnelles d'autres protéïnes membranaires ( autres que les récepteurs à l'ADH) mal repliées? Et dans ce cas susciter des dysfonctionnements, ou de nouvelles maladies?

- Apparemment, seuls 80% (?) des DIN liés à l'X seraient dus à un problème de plicature des récepteurs à l'ADH. Comment savoir si on fait partie de ceux-là?

- Et, si oui, comment entrer dans une expérimentation? Un enfant a-t-il un intérêt à entrer dans une telle expérimentation, même s'il mène une vie absolument facile avec son DIN?

- En imaginant que la piste actuelle des chaperons pharmaceutiques aboutisse à un médicament efficace et commercialisé, avez-vous une idée du temps nécessaire à cet aboutissement?

- Des équipes européennes s'impliquent-elles aussi dans des recherches nous concernant?

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